Акромегалия и гигантизм

Проба с инсулином. Гипогликемия, вызванная введением инсулина, является мощным стимулятором секреции СТГ. Инсулин больному акромегалией вводят внутривенно болюсно (одномоментно) из расчета 0,2-0,3 ед/кг массы тела. Кровь для определения СТГ берут за 30 мин до введения инсулина, через и 15, 30, 60, 90, 120 мин после введения. Так, при проведении нами пробы с инсулином у больных акромегалией, несмотря на значительное снижение уровня глюкозы в крови (с 104,5±4,1 до 47,7±12,0 мг%), содержание гормона роста в сыворотке крови к 60-й минуте после введения инсулина повысилось лишь незначительно (с 59,9±20,0 нг/мл до 77,82±26,17 нг/мл) и оставалось повышенным к 120-й минуте исследования (86,0±3,96 нг/мл).

Проба с тиролиберином. У практически здоровых лиц введение 200 или 500 мкг тиролиберина практически не изменяет содержание СТГ через 15, 30, 60, 120 мин после внутривенного одномоментного введения. У больных акромегалией, как показали еще в 1980 г. Н. А. Юдаев и др., максимум увеличения концентрации СТГ наблюдается через 30 мин., причем это повышение на 200% превосходит его базальный уровень (т.е. за 30 мин до введения тиролиберина). По данным других авторов и нашим наблюдениям это повышение уровня гормона роста после введения тиролиберина может достигать 800-900% от исходного, который, как указано выше, у больных акромегалией повышен в несколько раз по сравнению с нормой. Ложноположительные результаты имеют место у больных с тяжелой патологией печени, почек, нервной анорексией.

Проба с соматолиберином. После взятия крови для определения базального уровня гормона роста вводят внутривенно одномоментно 100 мкг соматолиберина и последующие пробы крови для определения СТГ берут в те же временные интервалы, что и при проведении пробы с инсулином или тиролиберином. Для акромегалии характерна гиперергическая реакция секреции гормона роста на введение соматолиберина.

Помимо перечисленных тестов, направленных на стимуляцию, проводят пробу на ингибирование секреции СТГ: нагрузка с глюкозой и проба с агонистами дофамина.

Глюкозотолерантный тест. Он проводится натощак после нахождения больного в покое не менеее 30 мин., после чего берут пробу крови для определения исходного (базального) уровня СТГ и глюкозы. После этого больной принимает охлажденный раствор, содержащий 75 г глюкозы, и через 30, 60, 90 и 120 мин берут образцы крови для определения тех же показателей (глюкоза и СТГ). В норме на 60-й минуте после пробы крови содержание гормона роста в сыворотке крови снижается ниже 2 нг/мл (93 пмоль/л). При акромегалии этого не происходит, а даже имеет место парадоксальное повышение уровня СТГ в крови. Можно проводить и внутривенный глюкозотолерантный тест. Так, у обследованных нами больных акромегалией высокое содержание гормона роста в сыворотке крови до нагрузки глюкозой (35,45±8,98 нг/мл) не только не снижиалось под влиянием гипергликемии, а, наоборот, даже незначительно повышалось (36,3±12,2 нг/мл) на 20-й и на 60-й минуте (38,0±10,0 нг/мл) с незначительным повышением вплоть до 180-й минуты после внутривенного введения глюкозы. В норме ингибированная высоким уровнем глюкозы секреция СТГ (ниже 2нг/мл) начинает незначительно увеличиваться, достигая базального уровня лишь к 150-180-й минуте от начала проведения глюкозо-толерантного теста. Одновременно в случае необходимости можно определять и содержание инсулина в сыворотке крови. У 33 обследованных больных без клинических признаков нарушения углеводного обмена базальный уровень инсулина в сыворотке крови составил 25,55±2,34 мкЕД/мл (при норме – 12,17±1,05 мкЕД/мл).

Проба с агонистами дофамина (l-дофа, парлодел и др.). Прием l-дофа и других агонистов дофамина в норме оказывает стимулирующее влияние на секрецию СТГ, в то время как у больных акромегалией наблюдается парадоксальное снижение его уровня в сыворотке крови. Проба проводится следующим способом: утром натощак у больного дважды берут кровь (за 30 мин и непосредственно перед приемом препарата) для последующего определения содержания СТГ. Агонисты дофамина назначают внутрь (l-дофа 500 мг, парлодел или бромокриптин – 2,5 мг). Повторные пробы крови берут через 2 и 4 ч. В течение всего теста больной не принимает пищи и должен находиться в горизонтальном положении (в постели). Это условие диктуется тем обстоятельством, что при попытке встать (принять вертикальное положение) у больного может иметь место ортостатическая гипотония, иногда сопровождающаяся коллапсом, потерей сознания и резким снижением артериального давления. При акромегалии прием агонистов дофамина вызывает значительное снижение уровня гормона роста в сыворотке крови, тогда как при других состояниях, сопровождающихся базальным повышением содержания гормона роста в сыворотке крови, наблюдается, как и в норме, повышение концентрации СТГ через 2 и 4 ч после приема указанных препаратов.

Выше уже отмечалось, что для акромегалии характерно повышение содержания ИФР 1 в сыворотке крови, которое в норме составляет 0,4-2,0 ед/л. При эктопированной секреции СТГ или соматолиберина клиническая картина заболевания идентична той, которая имеет место при аденомах гипофиза, секретирующих гормон роста. При этом отсутствует увеличение размеров турецкого седла как на обзорных (боковых) рентгенограммах, так и при проведении компьютерной или ЯРМ-томографии.

Дифференциальная диагностика затруднена в случаях так называемого акромегалоидизма. Внешность “акромегалоидных” больных очень сходна с внешностью большинства больных акромегалией. Отличительные черты: отсутствует утолшение кожи и увеличение турецкого седла, уровень СТГ в сыворотке крови в норме и отмечается стимуляция его секреции в ответ на введение инсулина и аргинина, функция других эндокринных желез (половые железы, поджелудочная железа, надпочечники) не нарушена. Наконец, сравнение фотографий, сделанных в разном возрасте, показывает, что эти акромегалоидные черты отмечались у больного на протяжении многих лет.

Необходимо проводить дифференциальную диагностику с болезнью Педжета, при которой отсутствуют характерные для акромегалии изменения черепа и мягких тканей, отмечаются утолщение и деформация проксимального отдела трубчатых костей, а также с гипертрофической остеоартропатией (пахидермопериостоз), которая протекает с явлениями периостальной пролиферации костей, утолщением кожи и некоторым увеличением носа, ушей, кистей, стоп, и, наконец, с лепрой, для которой характерны изменения лица (львиноподобное лицо). Иногда приходится дифференцировать заболевание от нетипично протекающей микседемы, синдрома Марфана и парциальной акромегалии.

Аденома гипофиза при акромегалии может быть проявлением множественного эндокринного аденоматоза (МЭА I типа), для которого характерно наличие аденомы околощитовидных желез, протекающей с клиникой гиперпаратироза, как правило, его семейные формы – аденомы островков поджелудочной железы с клиникой инсулиномы, ВИПомы или гастриномы и аденомы гипофиза с клиникой пролактиномы, синдрома Иценко-Кушинга или акромегалии. При наличии синдрома МЭА I типа имеет место клиническая картина нарушения функции одной из вовлеченных в процесс эндокринных желез, но при обследовании выявляются и нарушения функции других перечисленных желез при нечетковыраженной клинической картине. Гиперпаратироз проявляется гиперкальциемией, мочекаменной болезнью (см. соответствующие разделы).

Что касается гигантизма, то дифференциальную диагностику необходимо проводить с евнухоидизмом, при котором высокий рост сочетается с недоразвитием половых органов и вторичных половых признаков. Выражена диспропорциональность телосложения за счет непомерно длинных конечностей. Мышечная сила развита слабо, а трубчатые кости тонкие.

Для конституционально-наследственного высокого роста характерно наличие высокого роста у родителей при отсутствии у них рентгенологически обнаруживаемых и обменных нарушений, наблюдаемых при акромегалии и гигантизме.

Кроме того, необходимо проводить дифференциальную диагностику с так называемым церебральным гигантизмом, который может наследоваться аутосомно-рецессивно. Некоторые клинические признаки этого заболевания имеются при рождении: долихоцефалия, высокое небо, прогнатизм, мышечная гипотония, различные аномалии скелета. Содержание СТГ в сыворотке крови не отличается от нормы. Встречается и другой тип “церебрального гигантизма”, для которого характерны макрокрания, большие кисти и стопы, признаки дисфункции мозга, умственная отсталось. Секреция СТГ также не изменена. Значительно реже встречается синдром Беквича-Видемана, который, кроме гигантизма, характеризуется экзофтальмом, макроглоссией, висцеромегалией. Иногда заболевание сопровождается гипогликемиями вследствие гиперинсулинизма. Секреция СТГ не нарушена. Не исключено, что развитие “церебральных форм гигантизма” связано с нарушением суточного ритма СТГ, а возможно, и участием в патологическом процессе еще не идентифицированных пептидов, обладающих эффектами ИФР 1 и соматотропина.

Лечение. Лечебные мероприятия при акромегалии направлены на устранение повышенной секреции СТГ гипофизом, уменьшение проявления клинических симптомов акромегалии и устранение таких симтомов заболевания, как головная боль, нарушение полей зрения и др. Это достигается с помощью оперативного удаления аденомы гипофиза, облучения межуточно-гипофизарной области, имплантации в гипофиз радиоактивного иттрия, золота или ирридия, криогенного разрушения гипофиза и медикаментозной терапии (агонисты дофамина или аналоги соматостатина).

Хирургическое лечение акромегалии проводится при наличии следующих показателей: нарушения со стороны зрения и неврологические расстройства, сильные головные боли и дальнейшее прогрессирование заболевания, не купируемое иными лечебными мероприятиями. В последние годы благодаря широкому внедрению метода трансфеноидальной микрохирургии аденом гипофиза показания к оперативному лечению при акромегалии расширены. Этот метод позволил визуализировать опухоль гипофиза, избегать возможного повреждения перекреста зрительных нервов и производить полную резекцию аденомы. Поэтому транскраниальные методы удаления аденомы гипофиза, сопровождающиеся значительной летальностью, в настоящее время практически не применяются. Они проводятся лишь в случаях обширного супраселлярного распространения опухоли гипофиза. По данным различных авторов, успешное удаление аденомы со снижением базального уровня СТГ ниже 5 нг/мл наблюдается у 80-90% оперированных больных. Различные осложнения (преходящий несахарный диабет, ринорея, синусит, менингит, парез черепных нервов) встречаются менее чем у 5% оперированных. Недостаточность гонадотропной, тиротропной и адренокортикотропной функций гипофиза различной степени встречается у 3-60% оперированных больных.

Наиболее распространенным методом консервативного лечения акромегалии является облучение гипофиза, которое в большинстве случаев дает хорошие результаты. Ионизирующая радиация для лечения акромегалии применялась в течение десятков лет до разработки методов микрохирургии. Эозинофильные опухоли гипофиза более чувствительны к рентгенотерапии по сравнению с хромофобными опухолями и краниофарингиомой. Для этих целей применяют традиционную рентгенотерапию и телегамматерапию, которая имеет преимущества по сравнению с рентгенотерапией. Общая доза курсового облучения на гипофиз составляет 4500-5000 рад (45-50Gy, Грей), которое проводится 5 раз в неделю с четырех полей в течение 4-5 недель (дробно-интенсивная методика облучения). Во время облучения могут появиться признаки отека мозга. В этих случаях необходимо несколько снизить разовую дозу облучения и назначить дегидратационную терапию. Эффективность терапии достигает 75%. К сожалению, после рентгенотерапии базальная секреция СТГ не возвращается до нормы, а остается умеренно повышенной при отсутствии клиических признаков прогрессирования заболевания. В последние годы для облучения гипофиза используются тяжелые a-частицы или облучение высокоэнергетическим протоновым пучком, которые высвобождают энергию в области аденомы гипофиза и почти не оказывают повреждающего влияния на другие ткани (кожа, кости черепа, мозговая ткань). С помощью протонового пучка доза облучения на опухоль гипофиза может составлять до 80-120 Грей при однократном облучении. Эффективность терапии при этом значительно увеличивается и более 80% больных через 5 лет после облучения имеют базальный уровень СТГ ниже 10 нг/мл. Гипопитуитаризм у таких больных встречается реже по сравнению с больными, для лечения которых применялась традиционная рентгенотерапия.

Разработка стереотаксических методов позволила осуществлять имплантацию радиоактивного золота, иттрия или ирридия в гипофиз с использованием трансэтмоидального, трансназального доступа. Чаще для этих целей применяется радиоактивный иттрий. Количество введенного иттрия зависит от размера опухоли, что определяется с помощью серии рентгенотомограмм. Форма и размер гранул радиоактивного иттрия соответствуют индивидуальным особенностям размеров аденомы и при этом учитывается, что зона некроза вокруг гранулы иттрия составляет до 1 см. Как правило, при этом разрушаются не только эозинофильные, но и другие клетки гипофиза, приводя к недостаточности секреции других гормонов передней доли гипофиза. Данный метод не нашел широкого распространения в связи с частыми осложнениями (менингиты, гипофизарные абсцессы, постоянное истечение ликвора, повреждения зрительного нерва).

Криогипофизэктомия осуществляется жидким азотом, который имеет температуру-1800C, что позволяет полностью разрушать гипофиз. Побочные явления (несахарный диабет, нарушения зрения) носят преходящий характер.

Для лечения гигантизма, который сопровождается гиперсекрецией СТГ и наличием аденомы гипофиза, также применяются перечисленные выше методы.

Медикаментозная терапия. В начальных стадиях заболевания и при торпидном его течении применяют препараты, которые являются антагонистами по отношению к действию СТГ на периферии (эстрогены), или препараты, которые незначительно угнетают секрецию СТГ (прогестерон, медроксипрогестерон-ацетат, хлорпромазин). Более выраженное ингибирующее действие на высвобождение СТГ аденомой гипофиза оказывают агонисты дофамина (l-дофа) и в большей степени бромокриптин (парлодел). Парлодел назначают в суточной дозе 10-25 мг. Учитывая, что в первые дни приема препарата могут быть побочные явления в виде тошноты, гипотонии и др., парлодел рекомендуют принимать начиная с небольших доз (первый день – 1,25 мг-1/2 таблетки, в последующие 4 дня дозу препарата увеличивают до 10 мг в день и к концу недели больной принимает 20-25 мг в день: по 2 таблетки 4 раза в день с интервалом в 6 ч во время еды). Эффективность терапии оценивают не ранее чем через месяц непрерывного лечения. В некоторых случаях доза парлодела может быть увеличена до 30 и даже 40-60 мг в сутки. У 70-90% больных имеется клиническое улучшение симптомов заболевания, а снижение гормона роста в сыворотке крови отмечается у 50-70% леченых больных. Однако снижение уровня СТГ в крови ниже 5 нг/мл встречается редко, причем в случае отмены парлодела часто вновь отмечается повышение содержания гормона роста в крови. Поэтому парлодел в основном используется как симптоматическая терапия после хирургического вмешательства или после применения одного из видов лучевого лечения. Помимо парлодела, для лечения акромегалии применяются и другие агонисты дофамина (метизергид, лерготрил, перголид, лизурид и каберголин).

Инфузия соматостатина быстро нормализует секрецию СТГ у больных акромегалией. Однако в связи с непродолжительностью действия (период его полураспада около 3 мин) после окончания инфузии соматостатина уже через несколько часов секреция гормона роста восстанавливается до уровня, наблюдаемого до лечебной процедуры. Поэтому соматостатин не используется для лечения акромегалии. Получение аналогов соматостатина и, в частности, октреотида (сандостатин), у которого период полураспада в сыворотке крови составляет около 90 мин, изменило отношение к возможности медикаментозного лечения акромегалии. Длительность ингибирующего действия на высвобождение СТГ составляет как у здоровых, так и у больных акромегалией более 8 ч. При подкожном введении сандостатин более чем в 20 раз сильнее ингибирует высвобождение гормона роста, чем соматостатин. И второе преимущество сандостатина заключается в том, что он более чем в 22 раза сильнее угнетает секрецию СТГ, чем инсулина. У соматостатина влияние на ингибирование секреции инсулина выражено значительно сильнее. Таким образом, у сандостатина более выражена селективность влияния на секрецию гормона роста. Результаты международного многоцентрового исследования (A. Harris и соавт., 1988), в котором проанализированы данные лечения 178 больных, показали, что у 88% больных имелись клинические признаки улучшения различных проявлений акромегалии. Так, клиническое улучшение течения парастезии отмечено у 87%, головной боли – у 84%, мышечной слабости – у 72%, проявлений туннельных симптомов – у 71%, потливости – у 67%, сонливости – у 65%, уменьшения отечности мягких тканей – у 61%, нейропатии – у 61%, артралгии (остеоартритов) – 58%, окружности пальца кисти (по кольцу) – 55%, уменьшение кистей и стоп – у 51%, улучшение черт лица – у 45%, гипертрихоз (гирсутизм) – у 23% больных. У некоторых больных при лечении соматостатином в течение 6 месяцев размеры языка уменьшились вдвое. Размер опухоли гипофиза уменьшился на 20-80% у 1/3 обследованных больных, что было подтверждено исследованиями с помощью ЯМР-томографии. Снижение уровня СТГ и ИФР 1 в сыворотке крови более чем на 50% отмечено у всех леченых больных, а почти у половины содержание гормона роста было ниже 5 нг/мл. Наш опыт применения сандостатина для лечения больных акромегалией полностью согласуется с представленными данными. Сандостатин назначают по 100 мкг подкожно 3 раза в день. Следует отметить, что у некоторых больных эффективная доза препарата (нормализующая секрецию СТГ) составляет 100 мкг в сутки, тогда как у других необходимо ее увеличение до 1000 и даже 1500 мкг в сутки (G. Sassolas и соавт., 1989), что связано с гетерогенностью и количеством рецепторов к соматостатину на мембранах клеток аденомы гипофиза. Показано также, что в ряде случаев более выраженное угнетение секреции СТГ наступает при комбинированной терапии сандостатином и парлоделом. Лечение сандостатином может сопровождаться побочными явлениями в виде снижения аппетита, тошноты, рвоты, болей в животе, повышенного газообразования в кишечнике, частого стула, диареи, стеатореи и более редко – растяжения живота, сильной боли в эпигастральной области. Перечисленные побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта уменьшаются, если до и после инъекции сандостатина в течение нескольких часов исключить прием пищи. Несмотря на то что введение сандостатина ухудшает постпрандиальную толерантность к глюкозе, персистирующая гипергликемия при длительном применении сандостатина встречается редко. Сандостатин угнетает сократимость желчного пузыря и в 10-15% случаев выявляется желчнокаменная болезнь, которая, как правило, протекает бессимптомно. Для снижения риска образования камней в желчном пузыре, как и других побочных явлений, рекомендуется инъекции сандостатина осушествлять через 2-3 ч после приема пищи. С учетом влияния сандостатина на уменьшение размеров аденомы его применение целесообразно перед проведением хирургического лечения, а также в случае рецидива или неэффективности проведенного лучевого лечения акромегалии. При акромегалии, вызванной эктопированной секрецией СТГ или соматолиберина, необходим поиск первичной опухоли, ответственной за развитие заболевания, и ее хирургическое удаление приводит к ремиссии заболевания. За последнее время появились работы о клиническом применении ланреотида (нового аналога соматостатина) для лечения акромегалии (I. Heron и соавт., 1993). Ланреотид, как и сандостатин, вызывает снижение на 60% содержания инсулина в сыворотке крови (T. Wolthers и соавт., 1994). Одновременно отмечается дозо-зависимое увеличение уровня белка-1, связывающего ИФР. Длительность биологического влияния нового аналога соматостатина позволила авторам высказать заключение о перспективах применения этого препарата, как и сандостатина, при различных заболеваниях, включая акромегалию. Эффективность проводимого лечения акромегалии, наступление и длительность стабилизации заболевания оцениваются с помощью пробы с тиролиберином или проведения глюкозотолерантного теста. Восстановление и нормализация реакции высвобождения гормона роста на эти вещества свидетельствует о сохраняющейся ремиссии болезни.


МеталлТекСервис. Декоративная решетка вентиляционная латунная на заказ под золото или бронзу. Похожие страницы: V. 3. Семейство функций как базис описания психических явлений. Глава 9. Новые отношения в семье. Как удовлетворить потребность организма в аминокислотах?. Для вас, женщины. Глава восьмая здесь и сейчас  с джеральдом: случай с примечаниями. Диета и режим кормящей матери. Что можно установить в живом организме. 12 Занятие. Любовь к ребёнку внутри нас. 3. Растения, применяемые в народе при болезнях мочеполовых органов.. 147. Клюква обыкновенная. 12. Учимся искусству принимать себя и действительность. Письма от читателей..


(c) 2004-2008